人类辅助生殖技术的发展历史概述

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生殖是一个复杂而微妙的过程,也是人类生存繁衍的永恒主题。在自然状态下,人类生殖主要包括配子生成、性交、配子输送、受精、胚胎运输、种植及宫内发育等过程。生殖过程中任何环节的异常(遗传性或获得性)都可能影响到个体的生殖能力而导致不能自然受孕。2009 年中国不孕不育高峰论坛公布的《中国不孕不育现状调研报告》显示,我国不孕不育患者人数已超过 5000 万,累及 10%~15% 的育龄夫妇,已成为影响最大的疾病之一。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的出现和应用为治疗不孕症提供了新的途径。

辅助生殖技术是指对配子、胚胎或者基因物质体内外操作而获得新生命的技术。ART 涉及多个领域和学科,包括妇产科学、生殖内分泌学、胚胎学、遗传学、细胞学、分子生物学、免疫学、心理学、伦理学、法学等。ART 不仅可以治疗不孕症,还可用于预防遗传性疾病的发生。ART的广泛应用使得生殖医学成为 21世纪生命科学的核心。

广义的ART 包括人工授精(artificial insem- ination,AI)、体外受精一胚胎移植(invitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技术两大类。AI是指用人工而非性交的方法将精子置入女性生殖道内,使精子和卵子在体内受精、妊娠的方法。根据精子来源可分为夫精人工授精(artificial inse emination with husband semen,AIH)和供精人工授精(artificial insemination with donor semen, AID)。

人类辅助生殖技术的发展历史概述

AIH 主要适用于丈夫患阳痿、早泄、逆行射精、尿道下裂、脊髓损伤等病症,但精液中精子的数量和活率在正常范围,或有轻度异常;AIH也可适用于女性生殖道畸形、排卵障碍以及免疫性不孕、宫颈性不孕。

AID 主要适用于丈夫无精子症、严重的少弱畸形精子症或患有遗传性疾病以及双方血型不相容或免疫性不孕。根据授精部位不同,AI可分为阴道内人工授精(intravaginal insemination,IVI)、宫颈内人工授精(intracervical insemination,ICI)、宫腔内人工授精(intrauterine insemination,IUI)、输卵管内人工授精(intratubal insemination,ITI)、卵泡内人工授精(direct intrafollicular insemination,DIFI)和腹腔内人工授精(direct intraperitoneal insemination,DIPI)。

AI至今已有 200 多年的历史,是最早应用的助孕技术。1785 年英国人 John Hunter 将一位尿道下裂患者的精液注入其妻子的阴道内,成功地解决了他们的生育问题。1860年美国纽约州医院施行 AIH 获得成功。1884年美国费城 William Pancoast 首次报道第一例人类 AID。1953年 Bunge 和 Sherman 首次报道使用冷冻精液人工授精成功,但到 20 世纪 70年代中期才广泛使用。我国在 20 世纪 40 年代即有 AI 技术,但当时仅有少数病例。20 世纪 80年代,AI技术(包括 AIH、AID)在国内部分地区逐渐开展起来。

1981年,国内首个人类精子库在中南大学湘雅医学院(原湖南医科大学)创立,并在1983年使用冷冻精液人工授精成功。目前应用较多的是 IUI,其操作简单、创伤小、费用低、并发症少、已广泛应用于不孕症的治疗

随着人们对不孕不育原因更深层次的研究和对生殖的迫切需求,单纯的AI技术已不能满足人类生殖的需要,从而产生了ART的另一大部分,即IVF-ET 及其衍生技术。目前主要包括: IVF-ET、卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)等。 IVF-ET 及其衍生技术是目前 ART 的核心部分。

IVF-ET 是指在自然周期或者促排卵周期中将卵子从成熟卵泡内取出,在体外使之与精子受精形成胚胎,再将胚胎移植至子宫腔内继续发育的技术。人类 IVF-ET 的成功是基于对哺乳动物IVF-ET 的深入研究。1843 年 Barry 在显微镜下首次观察到在家兔卵子内的精子。1875 年 Van Beneden在显微镜下观察并描述了家兔的受精过程。1878年Schenk开始对家兔和豚鼠进行体外受精的研究,但直到1951年也没有在哺乳动物体外受精试验中获得成功。华裔生物学家张明觉在1945年开始做家兔体外受精试验,1950年提出了精子获能的问题。Austin 在 20世纪50年代初发展并完善了精子获能理论,这一理论的提出对体外受精试验的成功起到了重要的促进作用。1954年Thibault首次取得了家兔体外受精试验的成功,家兔的精子和卵子能在体外受精并继续分裂。1959年张明觉的家兔体外受精试验成功,并把受精卵移植到受体家兔的输卵管内,最后出生正常的幼兔。该实验的成功是人类IVF-ET最直接的动物实验依据,为人类IVF-ET的成功奠定了极为重要的基础。

人体外受精试验始于1944 年 Rock 和Menkin开展的研究,他们先后共取了133个卵子,加人精子后继续培养但仅有4个卵子受精。1955年 Shettles在人卵体外受精试验的培养液中加入少量的输卵管液后,部分受精卵发育到桑葚胚期。英国生物学家Edwards和妇产科大夫Steptoe共同合作,从 20世纪60年代开始研究人体外受精过程,1969 年他们已经能在体外完成受精和培养。1977 年,他们在自然月经周期中获得了成熟卵子并成功地把体外受精的胚胎移植回因为输卵管堵塞不孕的 Lesley子宫内,并继续正常发育至足月,终于在1978年7月25 日世界上第一例通过IVF-ET 技术孕育的婴儿 Louise Brown在英国诞生。Louise Brown的诞生被认为是继心脏移植成功后20世纪医学发展的又一伟大奇迹,是人类生殖医学史上一个永载史册的伟大里程碑,标志着一个新时代的开始,Robert Edwards博士也因此获得了 2010年度诺贝尔生理学或医学奖。

Louise Brown 被人们称为“试管婴儿”。随着Louise Brown 的出生,试管婴儿技术在世界各国蓬勃开展。1980年6月澳大利亚第一例试管婴儿 Candice Reed 诞生,1981年12 月美国第一例试管婴儿诞生,全球发达国家和部分发展中国家都建立了 IVF 中心。中国内地首例试管婴儿子1988年3月在北京大学(原北京医科大学)第二医院诞生。随后首例赠胚试管婴儿于1988年6月在中南大学湘雅医学院诞生。目前,中国内地已经有百余个生殖医学中心能够开展常规IVF ET,且能保持稳定的成功率

人类IVF-ET成功至今30多年来,在全球生殖专家的努力下,该技术的各个环节均取得了巨大的进步和发展,并在此基础上衍生出其他新型 ART 技术,其中里程碑式的进展有:

1982 年:首次在超声引导下完成卵泡吸出1983 年:人类冷冻胚胎受孕成功

1984 年:首例配子输卵管内移植(gamet intrafallopian transfer,GIFT)受孕成功。

1986 年:首例合子输卵管内移植(zygot intrafallopian transfer,ZIFT)受孕成功

1988 年:首次报告了经过透明带人工授料受孕成功。

1989 年:人类卵子的玻璃化冷冻。

1990 年:第一例 PGD 试管婴儿诞生。

1991 年:首次临床应用促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonis GnRH-A)。

1992年:ICSI 受孕成功。

引用文献:黄荷凤 教授/院士 《实用人类辅助生殖技术》

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